諾貝爾化學獎：利用人工智能巧妙的解決了蛋白質難題
戴密斯·哈薩比斯（Demis Hassabis）、約翰·M·詹珀（John Jumper）和戴維·貝克（David Baker）利用機器學習解決了生物學最大的挑戰(zhàn)之一：預測蛋白質的3D形狀，并從零開始設計它們，從而獲得了2024年諾貝爾化學獎。
今年的獎項之所以引人注目，是因為它表彰了來自一家科技公司的研究：DeepMind，一家人工智能研究初創(chuàng)公司，于2014年被谷歌收購。此前的諾貝爾化學獎大多授予了學術界的研究人員。
許多獲獎者后來成立了創(chuàng)業(yè)公司，以進一步擴大和商業(yè)化他們的突破性工作，例如CRISPR基因編輯技術和量子點，但這些研究從頭到尾都沒有在商業(yè)領域完成。
雖然諾貝爾物理學獎和化學獎是分開頒發(fā)的，但2024年這兩個領域的獲獎研究之間存在著令人著迷的聯系。
物理學獎頒給了兩位計算機科學家，他們?yōu)闄C器學習奠定了基礎，而化學獎頒給了他們利用機器學習解決了生物學最大的謎團之一：蛋白質是如何折疊的。
2024年的諾貝爾獎既強調了這種人工智能的重要性，也強調了當今科學如何跨越傳統界限，融合不同領域以取得突破性成果。
蛋白質折疊的挑戰(zhàn)
蛋白質是生命的分子機器。它們構成了我們身體的重要組成部分，包括肌肉、酶、激素、血液、頭發(fā)和軟骨。
了解蛋白質的結構至關重要，因為它們的形狀決定了它們的功能。
早在1972年，克里斯蒂安·安芬森（Christian Anfinsen）就獲得了諾貝爾化學獎，因為他證明了蛋白質的氨基酸組成模塊的序列決定了蛋白質的形狀，而形狀反過來又影響了蛋白質的功能。如果蛋白質折疊不正確，它可能無法正常工作，并可能導致阿爾茨海默氏癥、囊性纖維化或糖尿病等疾病。
蛋白質的整體形狀取決于構成它的氨基酸中所有原子之間的微小相互作用，引力和斥力。有些想在一起，有些不想。基于成千上萬的化學相互作用，蛋白質扭曲并折疊成最終的形狀。
幾十年來，生物學最大的挑戰(zhàn)之一是僅根據氨基酸序列來預測蛋白質的形狀。
雖然研究人員現在可以預測形狀，但我們仍然不明白蛋白質是如何操縱成特定的形狀，并在幾微秒內將所有原子間相互作用的排斥最小化的。
為了了解蛋白質的工作原理并防止錯誤折疊，科學家們需要一種方法來預測蛋白質的折疊方式，但解決這個難題絕非易事。
2003年，華盛頓大學的生物化學家戴維·貝克（David Baker）編寫了一個設計蛋白質的計算機程序Rosetta。有了它，他證明了通過設計一種蛋白質形狀，然后預測創(chuàng)造它所需的氨基酸序列，逆轉蛋白質折疊問題是可能的。
這是一個驚人的飛躍，但為計算選擇的形狀很簡單，計算很復雜。常規(guī)設計具有所需結構的新型蛋白質需要進行重大的范式轉變。
機器學習的新時代
機器學習是人工智能的一種，計算機通過分析大量數據來學習解決問題。它被應用于從游戲、語音識別到自動駕駛汽車和科學研究的各個領域。
機器學習背后的思想是利用數據中的隱藏模式來回答復雜的問題。
這種方法在2010年取得了巨大的飛躍，當時戴密斯·哈薩比斯吉印通創(chuàng)立了DeepMind公司，該公司旨在將神經科學與人工智能結合起來解決現實世界的問題。
哈薩比斯是一名4歲的國際象棋神童，他憑借AlphaZero迅速成為頭條新聞，AlphaZero是一種自學下棋的人工智能，具有超人的水平。2017年，AlphaZero徹底擊敗了世界頂級計算機國際象棋程序Stockfish-8。
AI能夠從自己的游戲玩法中學習，而不是依賴于預先編程的策略，這標志著AI世界的一個轉折點。
不久之后，DeepMind將類似的技術應用于圍棋，這是一種以其巨大的復雜性而聞名的古老棋盤游戲。2016年，該公司的人工智能程序AlphaGo擊敗了世界頂級棋手李世石，這場比賽受到了廣泛關注，震驚了數百萬人。
2016年，哈薩比斯將DeepMind的重點轉移到了一個新的挑戰(zhàn)上：蛋白質折疊問題。在具有蛋白質科學背景的化學家約翰·M·詹珀的領導下，AlphaFold項目開始了。
該團隊使用實驗確定的蛋白質結構的大型數據庫來訓練人工智能，這使其能夠學習蛋白質折疊的原理。
結果就是AlphaFold2，這是一種人工智能，可以通過氨基酸序列預測蛋白質的3D結構，準確度非常高。
這是一個重大的科學突破。此后，AlphaFold預測了超過2億種蛋白質的結構 —— 基本上是迄今為止科學家們已經測序的所有蛋白質。這個龐大的蛋白質結構數據庫現在可以免費使用，加速了生物學、醫(yī)學和藥物開發(fā)的研究。
設計蛋白質來對抗疾病
了解蛋白質的折疊和功能對設計新藥至關重要。酶是一種蛋白質，在生物化學反應中起催化劑的作用，可以加速或調節(jié)這些過程。
為了治療癌癥或糖尿病等疾病，研究人員經常針對與疾病途徑有關的特定酶。通過預測蛋白質的形狀，科學家們可以找出小分子 —— 潛在的候選藥物 —— 可能與蛋白質結合的地方，這是設計新藥的第一步。
2024年，DeepMind推出了AlphaFold d3，這是AlphaFold程序的升級版，不僅可以預測蛋白質形狀，還可以識別小分子的潛在結合位點。這一進步使研究人員更容易設計出精確靶向正確蛋白質的藥物。
據報道，谷歌在2014年以大約5億美元的價格收購了Deepmind。谷歌DeepMind現在成立了一家名為Isomorphic Labs的新公司，利用AlphaFold3的預測與制藥公司合作開發(fā)現實世界的藥物。
就戴維·貝克而言，他繼續(xù)為蛋白質科學做出重大貢獻。他在華盛頓大學的團隊開發(fā)了一種基于人工智能的方法，稱為“全家族幻覺”，他們用這種方法從頭開始設計全新的蛋白質。
幻覺是一種新的模式 —— 在這種情況下，是蛋白質 —— 是可信的，這意味著它們與人工智能訓練數據中的模式非常吻合。
這些新蛋白質包括一種發(fā)光酶，這表明機器學習可以幫助創(chuàng)造新的合成蛋白質。這些人工智能工具提供了設計功能性酶和其他蛋白質的新方法，這些酶和蛋白質永遠不可能自然進化。
人工智能將開啟研究的下一個篇章
哈薩比斯、詹珀和貝克獲得諾貝爾獎的成就表明，機器學習不僅僅是計算機科學家的工具，它現在是生物學和醫(yī)學未來的重要組成部分。
通過解決生物學中最棘手的問題之一，2024年諾貝爾化學獎的獲獎者為藥物發(fā)現、個性化醫(yī)療甚至我們對生命化學本身的理解開辟了新的可能性。
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