中國醫(yī)科大學(xué)一院馬虹團(tuán)隊提出酪氨酸蛋白激酶受體A4可參與調(diào)節(jié)脊髓缺血再灌注引起的運動神經(jīng)元鐵死亡

中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院馬虹團(tuán)隊最新研究發(fā)現(xiàn)酪氨酸蛋白激酶受體A4可參與脊髓缺血再灌注的損傷過程，且其作用與鐵死亡相關(guān)。

酪氨酸蛋白激酶受體A4在神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)。在運動神經(jīng)元病中，酪氨酸蛋白激酶受體A4信號通路在調(diào)節(jié)運動神經(jīng)元死亡中起著重要作用，而鐵死亡是運動神經(jīng)元死亡的一種重要方式。

馬虹團(tuán)隊等發(fā)現(xiàn)，脊髓缺血再灌注損傷可導(dǎo)致前角神經(jīng)元中酪氨酸蛋白激酶受體A4表達(dá)增加，與此同時，鐵死亡相關(guān)指標(biāo)明顯惡化，且具有鐵死亡特征的線粒體數(shù)量顯著增加，并伴有運動神經(jīng)功能和血脊髓屏障通透性惡化以及運動神經(jīng)元死亡。而抑制酪氨酸蛋白激酶受體A4后，上述異常指標(biāo)均明顯恢復(fù)。然而，鞘內(nèi)給予鐵死亡誘導(dǎo)劑Erastin則可抵消抑制酪氨酸蛋白激酶受體A4的有益作用。進(jìn)一步通過質(zhì)譜和PubMed檢索篩選與酪氨酸蛋白激酶受體A4相互作用的Beclin1和Erk1/2蛋白，發(fā)現(xiàn)抑制酪氨酸蛋白激酶受體A4表達(dá)可導(dǎo)致與Beclin1的結(jié)合減弱，磷酸化Beclin1減少，且Beclin1與XCT復(fù)合物合成降低。且抑制酪氨酸蛋白激酶受體A4還能降低酪氨酸蛋白激酶受體A4和磷酸化Erk1/2的結(jié)合，同時下調(diào)c-Myc、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1以及磷酸化Erk1/2水平。此外發(fā)現(xiàn)，酪氨酸蛋白激酶受體A4與磷酸化Beclin1和磷酸化ERK1/2在前角神經(jīng)元中共定位。因此說明，酪氨酸蛋白激酶受體A4可通過促進(jìn)Beclin1和XCT復(fù)合物的形成，激活Erk1/2/c-Myc/轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1軸，參與調(diào)控脊髓缺血再灌注損傷中前角脊髓運動神經(jīng)元的鐵死亡。

這項成果撰寫的文章發(fā)表在《中國神經(jīng)再生研究（英文版）》雜志2023年10期。

文章摘要：酪氨酸蛋白激酶受體A4在神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)。在運動神經(jīng)元病中，酪氨酸蛋白激酶受體A4信號通路在調(diào)節(jié)運動神經(jīng)元死亡中起著重要作用，而鐵死亡是運動神經(jīng)元死亡的一種重要方式。為了解EphA4信號是否參與脊髓缺血再灌注損傷中細(xì)胞鐵死亡。實驗通過夾閉左頸動脈和左鎖骨下動脈14min建立脊髓缺血再灌注損傷大鼠模型，可見脊髓缺血再灌注損傷可導(dǎo)致脊髓前角神經(jīng)元中酪氨酸蛋白激酶受體A4表達(dá)增加，與此同時，鐵死亡相關(guān)指標(biāo)明顯惡化，且具有鐵死亡特征的線粒體數(shù)量顯著增加，并伴有運動神經(jīng)功能和血脊髓屏障通透性惡化以及運動神經(jīng)元死亡。而抑制酪氨酸蛋白激酶受體A4后，上述異常指標(biāo)均明顯恢復(fù)。然而，鞘內(nèi)給予鐵死亡誘導(dǎo)劑Erastin則可抵消抑制酪氨酸蛋白激酶受體A4的有益作用。進(jìn)一步通過質(zhì)譜和PubMed檢索篩選與酪氨酸蛋白激酶受體A4相互作用的Beclin1和Erk1/2蛋白，發(fā)現(xiàn)抑制酪氨酸蛋白激酶受體A4表達(dá)可導(dǎo)致與Beclin1的結(jié)合減弱，磷酸化Beclin1減少，且Beclin1與XCT復(fù)合物合成降低。且抑制酪氨酸蛋白激酶受體A4還能降低酪氨酸蛋白激酶受體A4和磷酸化Erk1/2的結(jié)合，同時下調(diào)c-Myc、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1以及磷酸化Erk1/2水平。此外發(fā)現(xiàn)，酪氨酸蛋白激酶受體A4與磷酸化Beclin1和磷酸化ERK1/2在前角神經(jīng)元中共定位。綜上，酪氨酸蛋白激酶受體A4可通過促進(jìn)Beclin1和XCT復(fù)合物的形成，激活Erk1/2/c-Myc/轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1軸，參與調(diào)控脊髓缺血再灌注損傷中前角脊髓運動神經(jīng)元的鐵死亡。

文章關(guān)鍵詞：酪氨酸蛋白激酶受體A4；鐵死亡；脊髓缺血再灌注損傷；運動神經(jīng)元；Beclin1；Erk1/2；c-Myc；轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1；磷酸化ERK1/2；大鼠

文章來源：Dong Y, Ai C, Chen Y, Zhang Z, Zhang D, Liu S, Tong X, Ma H (2023) Eph receptor A4 regulates motor neuron ferroptosis in spinal cord ischemia/reperfusion injury in rats. Neural Regen Res 18(10):2219-2228.